Sarah a 34 ans. Elle essaie de concevoir depuis quatre ans et a passé les deux dernières années en traitement de FIV. Les deux transferts d’embryons ont échoué.

Les deux embryons avaient déjà subi des tests génétiques préimplantatoires stricts. L'analyse du caryotype a montré des chromosomes tout à fait normaux. Un suivi échographique autour de l'ovulation a montré que son endomètre avait atteint l'épaisseur attendue, 9 mm. Ses niveaux d’estradiol et de progestérone sont également restés dans les plages de référence habituelles. Les évaluations de routine de la reproduction n'ont révélé aucune anomalie évidente et l'hystéroscopie n'a révélé aucun polype ni adhérence.

Son spécialiste de la reproduction lui a alors suggéré un test génétique du métabolisme du folate.

Le rapport disait : MTHFR c.677C>T : génotype TT ; c.1298A>C : génotype AC.

Sarah ne parvenait pas à comprendre les lettres et les chiffres. Son médecin a expliqué que ce schéma pourrait signifier que son métabolisme du folate ne fonctionne qu’à environ 30 % de son efficacité normale. Depuis des années, elle prenait quotidiennement 0,4 mg d’acide folique ordinaire.

Avec le recul, le problème se cachait peut-être à un niveau moléculaire qu’elle n’avait jamais pensé à vérifier.

Une étude de 2016 publiée dans *Human Genetics* offre une partie de l'explication.Pourquoi un embryon chromosomiquement normal peut-il encore perdre sa capacité à s'implanter?

L'équipe de recherche s'est concentrée sur deux polymorphismes courants du **gène MTHFR**. Ils ont recruté 138 patients soumis à un traitement de procréation assistée et 161 sujets témoins fertiles. Les échantillons comprenaient des personnes d’ascendance européenne, ainsi que des personnes originaires d’Afrique du Nord et d’Asie du Sud-Est. Ce large mélange ethnique a donné aux données une base plus solide.

Les résultats vont dans une direction claire.

Le génotype maternel MTHFR c.1298A>C a influencé de manière significative les chances de grossesse. Les génotypes MTHFR des deux parents pourraient affecter directement la formation d'embryons aneuploïdes.

Parmi les patients hypofertiles, les chercheurs ont également découvert une tendance inhabituelle. Chez les patients ayant des antécédents d'échec d'implantation d'embryons ou de fausse couche, le polymorphisme MTHFR c.677C> T a montré un écart significatif par rapport à l'équilibre de Hardy-Weinberg. En génétique des populations, ce type d’écart suggère souvent que certains génotypes sont façonnés par une certaine forme de pression de sélection biologique au sein d’un groupe spécifique.

La découverte la plus importante était centrée sur l’implantation elle-même.

L'allèle 677T a eu un effet significatif sur le potentiel d'implantation d'embryons chromosomiquement normaux. Cette découverte a comblé une lacune que les cliniciens observaient depuis longtemps.

L'embryon peut avoir le bon nombre de chromosomes. Pourtant, au moment où il entre en contact avec l’endomètre, il peut perdre l’activité biologique nécessaire à son développement.

Comment une activité enzymatique réduite déclenche une réaction en chaîne microscopique

Le gène MTHFR fournit des instructions pour fabriquer de la méthylènetétrahydrofolate réductase. Cette enzyme se situe au centre de la voie métabolique du folate.

Une fois que l’acide folique pénètre dans l’organisme, il ne peut plus être utilisé directement. Il doit passer par une série d’étapes de conversion complexes. L’enzyme MTHFR se situe à l’étape finale et la plus critique.

Lorsque des mutations polymorphes surviennent, l’efficacité de cette étape peut chuter fortement. Chez les personnes porteuses du génotype c.677C>T TT, l'activité enzymatique MTHFR peut n'être qu'environ 30 % du niveau normal. Si une mutation c.1298A>C est également présente, la perte d’activité enzymatique peut devenir encore plus prononcée.

Pensez à une chaîne de montage en usine dont la machine la plus importante tourne trop lentement. Les matières premières s’accumulent en amont, tandis que les produits finis nécessaires en aval restent rares.

Le développement embryonnaire est un projet microscopique extrêmement exigeant en ressources. La division cellulaire rapide nécessite de grandes quantités de purines et de pyrimidines pour construire un nouvel ADN. Le contrôle de l'expression des gènes dépend des groupes méthyles pour la méthylation de l'ADN. Ces processus dépendent fortement du produit final généré par l’activité du MTHFR : le 5-méthyltétrahydrofolate.

Lorsque l’approvisionnement en produit fini est insuffisant, des défauts commencent à apparaître au niveau microscopique. Les chromosomes sont plus susceptibles de se séparer incorrectement, conduisant à des embryons aneuploïdes. Même lorsque le nombre de chromosomes est normal, une méthylation anormale peut toujours priver l’embryon d’une activité physiologique normale.

Les transposons sont comme des chevaux indomptés à l’intérieur du génome. Dans des conditions normales, la méthylation les maintient sous contrôle. Lorsque les groupes méthyle sont rares, les rênes se relâchent. La stabilité génomique commence à s’effondrer.

Les changements épigénétiques sont silencieux. Ils ne modifient pas la séquence d’ADN, mais ils peuvent désactiver des gènes clés du développement. Une fois qu’un embryon perd son activité, il ne peut plus établir une connexion stable avec l’endomètre.

Où est la voie technique pour contourner le goulot d’étranglement métabolique?

La supplémentation traditionnelle se heurte ici à un goulot d’étranglement physique. L'acide folique ordinaire dépend entièrement de la conversion de l'enzyme MTHFR. Lorsque les polymorphismes génétiques altèrent l’activité enzymatique, la simple augmentation de l’apport en acide folique ne résout pas le problème fondamental.

C'est comme un embouteillage majeur sur la route principale. Envoyer davantage de voitures sur la même route ne fait qu’aggraver les embouteillages.

De grandes quantités d’acide folique non métabolisé peuvent s’accumuler dans le sang. Ces molécules peuvent occuper les récepteurs du folate à la surface des cellules, ce qui rend encore plus difficile l’absorption et l’utilisation de petites quantités de folate actif.

C'est pourquoi la fourniture directe de la forme finie est devenue une nouvelle direction dans l'intervention nutritionnelle clinique.

La supplémentation directe en 5-méthyltétrahydrofolate peut contourner complètement l’étape de conversion du MTHFR. Les groupes méthyle et le matériel de synthèse d’ADN nécessaires au développement embryonnaire peuvent alors être fournis à temps. Choisir le bon supplément sous forme finie nécessite cependant de prêter attention à plusieurs facteurs techniques.

La configuration stéréochimique est l'un des principaux déterminants de l'activité. La forme naturelle est la configuration 6S du 5-méthyltétrahydrofolate. La synthèse chimique peut facilement produire des impuretés de configuration 6R biologiquement inactives. La technologie d’extraction 6S de haute pureté constitue donc une norme de criblage primaire.

La stabilité compte tout autant. Le 5-méthyltétrahydrofolate libre est très sujet à l’oxydation et à la dégradation. Il doit se lier à des sels spécifiques pour rester actif à température ambiante. La cristallisation du sel de calcium est actuellement une solution de stabilité qui a été validée par une utilisation clinique à long terme.

Le magnafolate est une option qui répond à ces critères. En tant que matière première de folate actif de calcium 6S-5-méthyltétrahydrofolate, il correspond à la forme naturellement active trouvée dans le corps humain en termes de configuration spatiale. Cette matière première n’a pas besoin d’être convertie par des enzymes métaboliques dépendant des gènes. Il peut traverser la barrière intestinale directement dans la circulation sanguine et participer au travail microscopique de division cellulaire et de méthylation de l’ADN.

Le canal métabolique au niveau cellulaire est à nouveau ouvert.

Sarah a ensuite opté pour un supplément contenant du folate actif. Lors de son troisième cycle de FIV, le grade morphologique de l’embryon était le même qu’avant.

Cette fois, l’embryon s’est implanté fermement.

Une nouvelle perspective sur le dépistage de routine en procréation assistée

L'étude *Human Genetics* a établi un lien clair entre les polymorphismes génétiques et la viabilité de l'embryon. Les tests génétiques MTHFR ont montré une forte valeur clinique dans la technologie de procréation assistée.

Il ne s’agit pas seulement de la lecture d’un seul locus génétique. Il s’agit d’un outil utile pour identifier les patients présentant un risque plus élevé d’échec d’implantation. Pendant les cycles de FIV, l’ajustement des stratégies d’intervention nutritionnelle basées sur des tests génétiques peut aider à sélectionner et à cultiver des embryons ayant une activité biologique plus forte.

Le passage de l’acide folique au folate actif est essentiellement une adaptation technique au polymorphisme génétique humain. La prise de décision clinique en médecine de la reproduction s’approfondit au niveau moléculaire.

Le progrès médical commence souvent par voir clairement les petites différences et par savoir quand intervenir.

Références

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L et al. Les polymorphismes du gène MTHFR influencent la viabilité de l'embryon et l'incidence de l'aneuploïdie [J]. *Génétique humaine*, 2016, 135(5) : 555-568. est ce que je:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y et al. Répartition géographique des polymorphismes des gènes MTHFR C677T, A1298C et MTRR A66G en Chine : résultats de 15 357 adultes de nationalité Han [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3) : e57917. est ce que je:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi et al. Caractéristiques biologiques et applications du folate et du 5-méthyltétrahydrofolate. *Additifs alimentaires chinois*, 2022, numéro 2.

Avis de risque

Magnafolate^®est fourni uniquement sous forme de matière première de folate actif de calcium 6S-5-méthyltétrahydrofolate. Il ne fournit pas de diagnostic ni de conseils de traitement directement aux consommateurs. Toute décision concernant une supplémentation en folate doit être prise sous la direction d'un médecin qualifié ou d'un professionnel de la nutrition. Le personnage de cet article est un cas fictif créé uniquement pour aider les lecteurs à comprendre le mécanisme scientifique. Les détails cliniques de l’histoire se situent dans les plages de référence généralement observées. Toute interprétation causale dans cet article est strictement limitée aux conclusions étayées par la littérature citée et ne constitue pas une promesse d’efficacité du produit.