Michael a 58 ans cette année. Pendant des années, ses rapports d’examen physique ont montré une tension artérielle et des taux de lipides qui n’étaient pas mauvais du tout. Mais au cours des six derniers mois, il a commencé à ressentir une oppression dans la poitrine après avoir grimpé au troisième étage. Quelques minutes de repos l'atténueraient. Il a ensuite subi une coronarographie. Le résultat : une maladie à trois vaisseaux. Puis sont revenus les chiffres familiers : tension artérielle 135/85 mmHg, cholestérol LDL 2,1 mmol/L, homocystéine 11,5 μmol/L. Le tout dans des limites cliniquement acceptables. Les tests de routine n’ont pas révélé de déclencheur évident. Plus tard, son médecin a ajouté un test de folate dans les globules rouges et a effectué un suivi avec un dépistage génétique. C’est à ce moment-là que Michael a commencé à comprendre quelque chose : son problème coronarien pouvait être lié à un nutriment qu’il avait toujours pensé être « couvert » à condition qu’il en prenne suffisamment.

Ce cas met en lumière un marqueur souvent négligé dans l’évaluation de routine du risque cardiovasculaire – un marqueur qui peut avoir une réelle valeur décisionnelle.

▍ Même lorsque les marqueurs de routine semblent corrects, des risques vasculaires cachés peuvent toujours exister

En 2005, *Heart and Vessels* a publié une étude transversale réalisée à Shiraz, dans le sud de l'Iran.^[1].

L'étude a inclus 251 patients de moins de 70 ans atteints d'une maladie coronarienne confirmée par angiographie. Ils ont été regroupés selon l’étendue de l’atteinte coronarienne : maladie monotronculaire, bitronculaire ou tritronculaire. Les chercheurs ont enregistré l’homocystéine totale plasmatique, le génotype MTHFR C677T et la concentration de 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF) dans les globules rouges. Un point compte ici. Le folate plasmatique est facilement affecté par un régime alimentaire récent. Les globules rouges vivent environ 120 jours, de sorte que le 5-MTHF des globules rouges reflète mieux les réserves de folate à plus long terme au cours des derniers mois. Le résultat était simple : à mesure que le nombre de vaisseaux coronaires affectés augmentait, les concentrations de 5-MTHF dans les globules rouges diminuaient de manière significative (ANOVA, P <0,001). 

L'analyse de régression a ajouté plus de détails. Après que l'homocystéine, le génotype MTHFR C677T et d'autres facteurs de risque de maladie coronarienne aient été inclus dans le modèle, le 5-MTHF des globules rouges est resté associé de manière indépendante à l'étendue de la maladie (bêta = −0,002, P <0,001, modèle r² = 0,128). L'étude a également signalé une corrélation négative entre les deux variables (rapporté r≈−0,36, P <0,001). Selon l’opinion conventionnelle, le lien entre le folate et la santé cardiovasculaire s’explique souvent par l’homocystéine. Une Hcy élevée peut favoriser le stress oxydatif, endommager l’endothélium vasculaire et augmenter le risque d’athérosclérose. Mais cet ensemble de données suggère autre chose : même lorsque l’homocystéine n’est pas élevée, des réserves actives insuffisantes de folate à long terme peuvent toujours être associées à une atteinte coronarienne plus large, indépendamment du taux d’Hcy, du génotype MTHFR et des facteurs de risque courants. Tous les risques n’apparaissent pas sur un panel lipidique.

▍ Globules rouges 5-MTHF : la réserve à long terme des vaisseaux sanguins

Le 5-MTHF est la forme active par laquelle le folate participe au métabolisme monocarboné. Il aide à reméthyler l'homocystéine en méthionine et participe à la génération de donneurs de méthyle tels que la S-adénosylméthionine. La paroi vasculaire ne se limite pas aux dépôts de cholestérol. Le stress oxydatif, l’inflammation chronique et les fluctuations de la fonction endothéliale peuvent tous contribuer à la formation et au rétrécissement de la plaque. Les études animales et cellulaires offrent quelques indices. Il a été démontré que le calcium 6S-5-méthyltétrahydrofolate dans des modèles de lésions ischémiques cérébrales augmente l'activité de la glutathion peroxydase et de la superoxyde dismutase, tout en abaissant les niveaux de malondialdéhyde.^[2]. Dans les modèles inflammatoires, il a réduit le recrutement de neutrophiles et de macrophages vers les sites inflammatoires et a diminué la libération de facteurs pro-inflammatoires tels que l'IL-6, l'IL-1β et le TNF-α. Certaines observations cliniques ont également révélé que les patients recevant une intervention au 5-MTHF présentaient des taux de protéine C-réactive inférieurs à ceux prenant régulièrement de l'acide folique lors du suivi à 24 et 55 mois. Ces résultats ne doivent pas être simplement extrapolés sous forme d’allégations sur les effets d’un produit spécifique. Pourtant, ils aident à expliquer un phénomène : le 5-MTHF des globules rouges n’est pas seulement un indice nutritionnel isolé. Il s’agit plutôt d’une réserve métabolique dans laquelle les vaisseaux sanguins puisent lorsqu’ils font face à une pression oxydative et inflammatoire à long terme. Lorsque cette réserve est faible, le système risque davantage d’être mis à rude épreuve.

▍ Pourquoi le folate actif peut encore être faible même après avoir pris régulièrement de l'acide folique

L’acide folique ordinaire ne peut pas être utilisé par les cellules immédiatement après son entrée dans l’organisme. Il doit passer par plusieurs étapes de réduction et de méthylation avant d'être finalement converti en 5-MTHF et d'entrer dans un métabolisme monocarboné. En d’autres termes, l’acide folique ordinaire doit être converti avant de devenir 5-MTHF, et l’enzyme MTHFR est responsable d’une partie de ce processus de conversion.

En 2013, Yang B et ses collègues ont analysé plus de 15 000 adultes chinois Han.^[2]. Ils ont découvert que les polymorphismes génétiques liés au métabolisme du folate, notamment MTHFR C677T, A1298C et MTRR A66G, sont largement répandus dans la population. Dans certaines régions, la proportion de personnes porteuses du génotype homozygote C677T TT atteignait environ un quart. Lorsque l’activité enzymatique MTHFR est affectée par des polymorphismes génétiques, l’efficacité de la conversion de l’acide folique ordinaire en 5-MTHF peut être limitée. C’est alors qu’un écart peut apparaître : quelqu’un prend de l’acide folique, mais la réserve active de folate de ses globules rouges n’augmente pas en conséquence. L’acide folique non métabolisé est un autre facteur à surveiller. Lorsque l’apport régulier en acide folique est élevé ou lorsque la capacité de conversion est limitée, l’acide folique non métabolisé peut s’accumuler dans le sang. Des études animales connexes suggèrent que l'acide folique synthétique à haute dose peut être associé à des résultats indésirables liés au développement cardiovasculaire dans certains modèles. Les adultes d’âge moyen et plus âgés sont également souvent confrontés à un risque d’insuffisance en vitamine B12. Il est donc important d’évaluer le statut en vitamine B12 dans la vie réelle lorsque l’acide folique régulier est pris en grande quantité sur le long terme. Le problème n’est peut-être pas de savoir si du folate a été pris. Il se peut que le corps puisse le convertir en douceur après la consommation.

▍ Comment penser le folate actif : trois dimensions à considérer

Pour les personnes présentant un taux de folate érythrocytaire constamment faible, d'éventuels goulots d'étranglement métaboliques du MTHFR ou un taux d'homocystéine élevé, plusieurs facteurs méritent d'être examinés ensemble. Le folate sérique est facilement influencé par un régime alimentaire récent. Le folate des globules rouges est meilleur pour observer l’état du folate sur une période donnée, il peut donc être utilisé en premier pour évaluer les réserves à plus long terme. Le génotype MTHFR, l’homocystéine, la vitamine B12 et la vitamine B6 sont mieux interprétés ensemble. Le contexte métabolique plus large est important.

L'acide folique ordinaire doit être converti. Le 5-MTHF est la forme active et peut contourner une partie de la limitation liée au MTHFR. Pour les personnes dont l’efficacité de conversion est incertaine, le folate actif est une option qui mérite d’être discutée. Lorsque l’on examine l’ingrédient lui-même, la stabilité, le contrôle des impuretés et les caractéristiques de libération dans le corps méritent tous une attention particulière. Le 5-MTHF est relativement réactif. Si sa stabilité pendant la transformation et le stockage est insuffisante, l'activité conservée au moment de la consommation effective peut être affectée. Prenons comme exemple la forme cristalline C du 6S-5-méthyltétrahydrofolate de calcium. Les recherches existantes montrent que la forme cristalline C peut rester stable pendant plus de 48 mois à température ambiante. Les études pharmacocinétiques suggèrent un temps de séjour moyen d'environ 3,7 heures, indiquant un séjour relativement plus long dans l'organisme et une libération plus régulière.^[3]. En termes de contrôle des impuretés, le produit d’oxydation 5-MTHF JK12A a montré des effets indésirables liés à la dose dans les modèles d’embryons de poisson zèbre. Des études sur la forme cristalline C ont évalué et discuté de la sécurité et du contrôle de ces impuretés. Le magnafolate, la forme cristalline C du 6S-5-méthyltétrahydrofolate de calcium, est un exemple de ce type d'ingrédient. Cette discussion porte sur les normes de qualité des ingrédients. Cela ne doit pas être interprété comme une promesse de résultat clinique.

▍ Une liste de contrôle du métabolisme cardiovasculaire

Michael a ensuite poursuivi le traitement standard sous les soins de son cardiologue. Son médecin a examiné ensemble ses résultats en folate de globules rouges, en homocystéine, en vitamine B12 et en génétique, puis a ajusté son plan nutritionnel. Quelques mois plus tard, son taux de folate dans les globules rouges était revenu dans la fourchette cible du suivi. L’histoire de Michael n’est là que pour aider à expliquer le mécanisme. Cela ne doit pas être traité comme une preuve causale. Ce qui est vraiment utile, c'est cette liste de contrôle :

Lors de l’évaluation du risque vasculaire, ne regardez pas uniquement la tension artérielle, les lipides sanguins et la glycémie. Pour les personnes qui souffrent déjà d’une maladie coronarienne, d’antécédents familiaux importants, d’un taux élevé d’homocystéine ou d’une supplémentation à long terme en folate avec des marqueurs insatisfaisants, il peut être utile de poser quatre questions supplémentaires lors de l’examen :

• Le folate des globules rouges est-il suffisant ?  

• Existe-t-il un goulot d'étranglement métabolique pour le MTHFR ?  

• La vitamine B12 est-elle faible ?  

• La forme du supplément devrait-elle passer de la « matière première » à la « forme active » ?  

En termes simples, cela signifie examiner le métabolisme sous un angle plus complet. L'acide folique ordinaire est comme une matière première. Le folate actif est comme un produit fini qui a déjà traversé les principales étapes de transformation. La chaîne d’assemblage métabolique de certaines personnes ne fonctionne tout simplement pas efficacement. Fournir directement la forme finie peut être un moyen de soutenir la nutrition tout en contournant les goulets d’étranglement.

Références

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M et al. Association du 5-méthyltétrahydrofolate de globules rouges et de la gravité de la maladie coronarienne : une étude transversale de Shiraz, dans le sud de l'Iran [J]. *Cœur et vaisseaux*, 2005, 20(5) : 202-207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y et al. Répartition géographique des polymorphismes des gènes MTHFR C677T, A1298C et MTRR A66G en Chine : résultats de 15 357 adultes de nationalité Han [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3) : e57917. est ce que je:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng et al. Caractéristiques biologiques et applications de l'acide folique et du 5-méthyltétrahydrofolate. *Additifs alimentaires chinois*, 2022(2).

Avis de risque

Magnafolate^®est fourni uniquement sous forme d'ingrédient actif folate, le 6S-5-méthyltétrahydrofolate de calcium. Il n’est pas destiné à fournir des conseils de diagnostic ou de traitement directement aux consommateurs. Toute décision concernant une supplémentation en folate doit être prise sous la direction d’un médecin qualifié ou d’un professionnel de la nutrition. La personne présentée dans cet article est un cas fictif utilisé uniquement pour aider les lecteurs à comprendre le mécanisme scientifique. Les données détaillées de l’histoire se situent dans les plages de référence cliniques couramment observées. Toute interprétation causale dans cet article est strictement limitée aux conclusions déjà étayées par la littérature citée et ne constitue pas une promesse d’efficacité pour aucun produit.