Introduction

Le (6S)-5-méthyltétrahydrofolate (6S-5-MTHF), en tant que principal métabolite actif du folate dans l'organisme, représente plus de 98 % des niveaux totaux de folate dans le corps humain. Comparé à l'acide folique synthétique, le (6S)-5-MTHF peut être absorbé directement sans être limité par les contraintes métaboliques de la dihydrofolate réductase et de la 5,10-méthylènetétrahydrofolate réductase, augmentant ainsi rapidement les taux de folate dans le sérum et les globules rouges. De plus, il ne masque pas la carence en vitamine B12, ce qui en fait une amélioration significative par rapport à l’acide folique synthétique.

Cependant, la stabilité du (6S)-5-MTHF est relativement faible, ce qui le rend susceptible d'être dégradé pouvant entraîner la formation de diverses impuretés, telles que le JK12A. Les implications potentielles de ces impuretés sur la santé méritent une attention particulière et des investigations plus approfondies.

La génération du JK12A

JK12A est une impureté d'oxydation du 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF), avec une structure chimique décrite comme (4-((4aS,7R)-2-amino-10-méthyl-4-oxo-3,6,7,8 -tétrahydro-4a,7-épiminopyrimido[4,5-b][1,4]diazépine-5(4H)-yl)benzoyl)-L-acide glutamique).

4-((4aS,7R)-2-amino-10-méthyl-4-oxo-3,6,7,8-tétrahydro-4a,7-épiminopyrimido[4,5-b][1,4]diazépine- Acide 5(4H)-yl)benzoyl)-L-glutamique

La recherche a révélé que contrairement aux produits d'oxydation primaires du 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF) décrits dans la littérature précédente, le véritable produit de dégradation primaire du 5-MTHF est le JK12A, et non le 4-hydroxy-5-méthyltétrahydrofolate comme documenté précédemment.

Les dangers du JK12A

Toxicité aiguë : Des études ont indiqué que le JK12A présente une valeur DL50 extrêmement faible chez la souris, ce qui signifie sa puissante toxicité aiguë. À une dose de 2 000 mg/kg, tous les sujets testés ont succombé en un temps extrêmement court. Bien qu’aucun changement pathologique significatif n’ait été observé dans le foie et les reins, cela suggère qu’il pourrait y avoir d’autres cibles toxicologiques, encore non identifiées.

Immunosuppression : JK12A a un effet inhibiteur significatif, dépendant de la concentration, sur la prolifération des lymphocytes T, ce qui pourrait compromettre davantage la fonction immunitaire de l'organisme et augmenter le risque d'infection et de maladie.

Embryotoxicité : des recherches utilisant le modèle du poisson zèbre ont montré que JK12A a un impact nettement négatif sur la croissance embryonnaire et le développement cardiaque. À mesure que la concentration d’exposition augmente, on observe une diminution significative des taux de survie embryonnaire, un ralentissement de la fréquence cardiaque et une croissance limitée de la longueur du corps. Les niveaux d’expression des gènes liés au développement cardiaque (tels que has2, hand2, nkx2.5) sont considérablement régulés à la baisse, affectant potentiellement la capacité de régénération des cardiomyocytes et compromettant finalement le développement global de l’embryon.

Ces risques soulignent l’importance de réglementer étroitement la présence d’impuretés telles que le JK12A lors de la fabrication et de l’utilisation du 6S-5-méthyltétrahydrofolate.

Contrôle du JK12A

À la lumière des risques sérieux associés au JK12A, les pharmacopées internationales et les organismes de réglementation ont établi des limites strictes quant à sa concentration. La Pharmacopée des États-Unis (USP) et le Comité mixte FAO/OMS d'experts sur les additifs alimentaires (JECFA) ont plafonné son niveau admissible à 1,0 %.

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Référence : Wang Y, Lian Z, Gu R et al. Produit d'oxydation du 5-méthyltétrahydrofolate : élucidation de la structure, synthèse et évaluation de la sécurité biologique. Journal de structure moléculaire, 2024, 1316 : 138909.