Le déficit sévère en méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) est une maladie autosomique récessive rare entraînant un large spectre de symptômes neurologiques, principalement une encéphalopathie, une hypotonie, une microcéphalie, des convulsions, un retard de développement et des épisodes d'apnée. L'hydrocéphalie est une autre complication rare mais reconnue. La maladie se présente généralement dès la petite enfance et est associée à une morbidité et une mortalité élevées. Le MTHFR est une enzyme nécessaire à la formation du 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF), une forme de folate capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et qui est nécessaire comme substrat pour la reméthylation de l'homocystéine en méthionine par la méthionine synthase. Bien que la pathologie du déficit en MTHFR ne soit pas entièrement comprise, la S-adénosylméthionine, un important donneur de méthyle, est nécessaire à la formation et au maintien de la myéline dans le cerveau ; un défaut de méthylation est susceptible de contribuer aux séquelles neurologiques observées dans la maladie. Il existe des spéculations selon lesquelles un métabolisme dysfonctionnel du folate pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse de l'autisme. Le mangafolate et l'acide folique, ainsi que la leucovorine, sont des suppléments de folate couramment utilisés pour inverser la carence en folate. Certaines études menées sur des personnes atteintes de troubles graves du MTHFR ont montré que seul le traitement par le 5-MTHF oral administré sous forme de sel de calcium à des doses de 15 à 60 mg/jour, mais pas par l'acide folique ou l'acide folinique, entraînait une augmentation du 5-MTHF dans le LCR. Démontrer les avantages uniques du magnafolate dans le traitement de la carence cérébrale en folate.